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對特定的造血干細(xì)胞亞群進(jìn)行CRISPR-Cas9基因編輯可有效逆轉(zhuǎn)多種血液疾病的癥狀

發(fā)布時(shí)間:

2019-08-15

2019年8月10日訊/生物谷BIOON/---在一項(xiàng)新的研究中，來自美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員利用CRISPR-Cas9對長壽的造血干細(xì)胞進(jìn)行編輯，從而逆轉(zhuǎn)在包括鐮狀細(xì)胞病和β地中海貧血在內(nèi)的幾種血液疾病中觀察到的臨床癥狀。
 
這是科學(xué)家們首次對成體造血干細(xì)胞中的一個(gè)特定亞群的遺傳組成進(jìn)行特異性編輯，其中造血干細(xì)胞是血液和免疫系統(tǒng)中所有細(xì)胞的來源。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Therapeutically relevant engraftment of a CRISPR-Cas9–edited HSC-enriched population with HbF reactivation in nonhuman primates”。
 
在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中即將接受CRISPR/Cas9基因編輯的造血干細(xì)胞的顯微圖，圖片來自Kiem lab / Fred Hutchinson Cancer Research Center。
 
這項(xiàng)原理驗(yàn)證研究表明對靶向干細(xì)胞進(jìn)行高效修飾可能會(huì)降低血液疾病和其他疾病的基因編輯治療成本，同時(shí)降低可能產(chǎn)生的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
 
論文通訊作者、弗雷德哈欽森癌癥研究中心干細(xì)胞與基因治療項(xiàng)目主任Hans-Peter Kiem說道，“通過展示如何針對一種疾病高效地編輯這個(gè)特定的細(xì)胞群體，我們希望對諸如HIV感染和一些癌癥之類的疾病使用這種相同的方法?！?/div>
 
Kiem說道，“靶向這個(gè)造血干細(xì)胞亞群可能潛在地幫助數(shù)百萬患有血液疾病的人?！?/div>
 
在這項(xiàng)有望導(dǎo)致人體臨床試驗(yàn)的臨床前研究中，這些研究人員選擇了一個(gè)與鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血相關(guān)的基因，這兩種血液疾病都是由血紅蛋白產(chǎn)生中存在的遺傳缺陷導(dǎo)致的。其他的研究已表明重新激活一種在胎兒發(fā)育過程中起作用的但在我們的第一個(gè)生日時(shí)就不再產(chǎn)生的血紅蛋白版本---胎兒血紅蛋白，就可逆轉(zhuǎn)疾病癥狀。
 
這些研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯移除一部分通常會(huì)阻止胎兒血紅蛋白產(chǎn)生的遺傳密碼。利用CRISPR切割這段控制性的DNA片段使得紅細(xì)胞能夠持續(xù)地產(chǎn)生升高水平的胎兒血紅蛋白。
 
這些研究人員對靶向干細(xì)胞進(jìn)行了高效編輯：在輸注之前，78%的靶向干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中發(fā)生了編輯。一旦輸注到體內(nèi)后，這些經(jīng)過編輯的干細(xì)胞在體內(nèi)定植、增殖并產(chǎn)生血細(xì)胞，其中30%的血細(xì)胞含有經(jīng)過編輯的遺傳密碼。這導(dǎo)致高達(dá)20%的紅細(xì)胞攜帶胎兒血紅蛋白，這種類型的血紅蛋白可逆轉(zhuǎn)鐮狀細(xì)胞病和地中海貧血中的疾病癥狀。
 
Kiem說道，“我們不僅能夠高效地編輯這些干細(xì)胞，我們還發(fā)現(xiàn)它們能夠高水平地定植，這讓我們非常期待將它轉(zhuǎn)化為一種針對人體的高效療法。20%的紅細(xì)胞攜帶胎兒血紅蛋白---我們利用這種方法觀察到的情形---足以逆轉(zhuǎn)鐮狀細(xì)胞病的癥狀。”
 
這些研究人員還認(rèn)為，對治療益處所需的更少細(xì)胞群體進(jìn)行基因修復(fù)將減少安全性問題并降低脫靶效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
 
論文共同第一作者、Kiem實(shí)驗(yàn)室研究員Olivier Humbert博士說道，“鑒于CRISPR技術(shù)仍處于早期開發(fā)階段，證實(shí)我們的方法是安全的是比較重要的。我們在經(jīng)過編輯的細(xì)胞中并未發(fā)現(xiàn)有害的脫靶突變，而且我們當(dāng)前正在進(jìn)行長期隨訪研究以驗(yàn)證沒有任何不良影響的發(fā)生。”
 
這是第一項(xiàng)特異性地對一小部分造血干細(xì)胞進(jìn)行編輯的研究，Kiem團(tuán)隊(duì)在2017年發(fā)現(xiàn)這部分造血干細(xì)胞完全負(fù)責(zé)再生完整的血液和免疫系統(tǒng)。為了區(qū)分，Kiem團(tuán)隊(duì)將這一部分造血干細(xì)胞稱為CD90細(xì)胞，這是根據(jù)蛋白標(biāo)志物CD90命名的，這種蛋白標(biāo)志物可讓CD90細(xì)胞與其余的造血干細(xì)胞（攜帶另一種蛋白標(biāo)志物：CD34）區(qū)別開來。
 
這種干細(xì)胞群體的自我更新特性使得它們成為進(jìn)行基因治療的強(qiáng)大潛在候選者，這是因?yàn)樗鼈兡軌蜷L期地產(chǎn)生這些經(jīng)過基因修飾的血細(xì)胞，從而可以在一生當(dāng)中治療疾病。鑒于它們僅占所有造血干細(xì)胞的5％，因此利用基因編輯復(fù)合物靶向它們將需要更少的供應(yīng)和潛在更低的成本。（生物谷 Bioon.com）
 
參考資料：
1.Olivier Humbert et al. Therapeutically relevant engraftment of a CRISPR-Cas9–edited HSC-enriched population with HbF reactivation in nonhuman primates. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw3768.
2.Targeting a blood stem cell subset shows lasting, therapeutically relevant gene editing
https://medicalxpress.com/news/2019-07-blood-stem-cell-subset-therapeutically.html